Utilización en E.N.L. y en cáncer
Tras la retirada de este fármaco del mercado, en el año 1965 Sheskin, un médico israelí, decidió administrarla a un paciente con Erythema Nodosum Leprosum (ENL), que llevaba más de un mes sin poder dormir, a pesar de los tratamientos farmacológicos normales, consiguiendo que le desaparecieran los dolores. El ENL es una manifestación aguda, consecuencia del tratamiento de la lepra, en la que se forman unos nódulos muy dolorosos en la cara, los brazos y los muslos, que merman considerablemente la calidad de vida del enfermo. Para sorpresa de Sheskin, los nódulos desaparecieron en pocos días; desde entonces, la talidomida ha sido empleada en el tratamiento de esta enfermedad, aunque no fue aprobada oficialmente por la FDA hasta julio de 1998 (Celgene Corporation).
Esta acción inmunomoduladora de la talidomida parece debida a su acción reguladora de la producción de una citoquina: el TNF-α (factor de necrosis tumoral). El primer trabajo al respecto fue el publicado en 1991 por Kaplan y col., que observó que la talidomida disminuía la producción de TNF-α estimulada por LPS (lipopolisacáridos) en PBMC (monocitos humanos de sangre periférica). Posteriormente se ha visto que la acción de la talidomida in vitro sobre el TNF-α puede ser bidireccional (estimular o inhibir la producción), dependiendo del tipo de estímulo y del cultivo celular empleados. El mecanismo sigue sin conocerse, aunque se cree que degrada el mARN del TNF-α.
Estas propiedades como antiinflamatorio e inmunomodulador hacen de la talidomida un fármaco apropiado en el tratamiento de ENL, así como en la caquexia presente en enfermos de SIDA, artritis reumatoide y GVHD (enfermedad de injerto contra huésped), entre otras patologías.
Pero el resurgir de la talidomida se debe también a su aplicación en el tratamiento del cáncer, ya que se había observado cierta efectividad en algunos tumores, aunque en cultivos celulares no presenta citotoxicidad. El interés se acrecentó desde que, en 1994, D’Amato y Folkman observaran que la talidomida inhibe la angiogénesis in vivo estimulada por bFGF en córnea de conejo. Estos autores pensaron que las malformaciones fetales pudieron deberse a la inhibición del crecimiento de los vasos sanguíneos durante cierto período del desarrollo embrionario. Para confirmar esta hipótesis, eligieron dos conocidos derivados de talidomida, el EM-12 (potente teratógeno) y la supidimida (no teratógena), para ensayarlos junto con el modelo. El primero mostró una importante actividad antiangiogénica, mientras que el segundo carecía de ella, conservando ambos las
propiedades sedantes de la talidomida. Por lo tanto, la primera conclusión de este trabajo fue una posible correlación entre la teratogénesis y la antiangiogénesis, con independencia de la acción sedante.
Como conclusión de lo anterior, se puede considerar a la talidomida como un fármaco cuyo perfil negativo supone, en primer lugar, una acción teratogénica potente, y en segundo lugar, una neuropatía periférica en algunos pacientes, pero, a cambio, con un balance positivo en cuanto a sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de diversas patologías, como son su acción sedante y antiemética, reguladora de la expresión del TNF-a, y la antiangiogénica. Estas características tan beneficiosas son suficientes para apostar por la aplicación clínica de la talidomida, ya que la teratogénesis no es un riesgo general en el adulto, y la neuropatía periférica es controlablemediante una adecuada monitorización del paciente. Como se ha mencionado anteriormente, la comercialización de la talidomida está aprobada por la FDA desde 1998, aunque su administración está muy controlada: existe un registro de los pacientes y de los médicos y farmacéuticos autorizados para prescribirla y venderla, respectivamente. Además, las mujeres que van a recibir el tratamiento deben adquirir el compromiso de no iniciar una gestación durante el mismo. En el caso de su aplicación en la terapia anticancerosa, se encuentra actualmente en ensayos clínicos (fase II/III) en cáncer de mama, próstata, riñón, pulmón y mieloma múltiple, mostrando resultados muy prometedores.
Tras la retirada de este fármaco del mercado, en el año 1965 Sheskin, un médico israelí, decidió administrarla a un paciente con Erythema Nodosum Leprosum (ENL), que llevaba más de un mes sin poder dormir, a pesar de los tratamientos farmacológicos normales, consiguiendo que le desaparecieran los dolores. El ENL es una manifestación aguda, consecuencia del tratamiento de la lepra, en la que se forman unos nódulos muy dolorosos en la cara, los brazos y los muslos, que merman considerablemente la calidad de vida del enfermo. Para sorpresa de Sheskin, los nódulos desaparecieron en pocos días; desde entonces, la talidomida ha sido empleada en el tratamiento de esta enfermedad, aunque no fue aprobada oficialmente por la FDA hasta julio de 1998 (Celgene Corporation).
Esta acción inmunomoduladora de la talidomida parece debida a su acción reguladora de la producción de una citoquina: el TNF-α (factor de necrosis tumoral). El primer trabajo al respecto fue el publicado en 1991 por Kaplan y col., que observó que la talidomida disminuía la producción de TNF-α estimulada por LPS (lipopolisacáridos) en PBMC (monocitos humanos de sangre periférica). Posteriormente se ha visto que la acción de la talidomida in vitro sobre el TNF-α puede ser bidireccional (estimular o inhibir la producción), dependiendo del tipo de estímulo y del cultivo celular empleados. El mecanismo sigue sin conocerse, aunque se cree que degrada el mARN del TNF-α.
Estas propiedades como antiinflamatorio e inmunomodulador hacen de la talidomida un fármaco apropiado en el tratamiento de ENL, así como en la caquexia presente en enfermos de SIDA, artritis reumatoide y GVHD (enfermedad de injerto contra huésped), entre otras patologías.
Pero el resurgir de la talidomida se debe también a su aplicación en el tratamiento del cáncer, ya que se había observado cierta efectividad en algunos tumores, aunque en cultivos celulares no presenta citotoxicidad. El interés se acrecentó desde que, en 1994, D’Amato y Folkman observaran que la talidomida inhibe la angiogénesis in vivo estimulada por bFGF en córnea de conejo. Estos autores pensaron que las malformaciones fetales pudieron deberse a la inhibición del crecimiento de los vasos sanguíneos durante cierto período del desarrollo embrionario. Para confirmar esta hipótesis, eligieron dos conocidos derivados de talidomida, el EM-12 (potente teratógeno) y la supidimida (no teratógena), para ensayarlos junto con el modelo. El primero mostró una importante actividad antiangiogénica, mientras que el segundo carecía de ella, conservando ambos las
propiedades sedantes de la talidomida. Por lo tanto, la primera conclusión de este trabajo fue una posible correlación entre la teratogénesis y la antiangiogénesis, con independencia de la acción sedante.
Como conclusión de lo anterior, se puede considerar a la talidomida como un fármaco cuyo perfil negativo supone, en primer lugar, una acción teratogénica potente, y en segundo lugar, una neuropatía periférica en algunos pacientes, pero, a cambio, con un balance positivo en cuanto a sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de diversas patologías, como son su acción sedante y antiemética, reguladora de la expresión del TNF-a, y la antiangiogénica. Estas características tan beneficiosas son suficientes para apostar por la aplicación clínica de la talidomida, ya que la teratogénesis no es un riesgo general en el adulto, y la neuropatía periférica es controlablemediante una adecuada monitorización del paciente. Como se ha mencionado anteriormente, la comercialización de la talidomida está aprobada por la FDA desde 1998, aunque su administración está muy controlada: existe un registro de los pacientes y de los médicos y farmacéuticos autorizados para prescribirla y venderla, respectivamente. Además, las mujeres que van a recibir el tratamiento deben adquirir el compromiso de no iniciar una gestación durante el mismo. En el caso de su aplicación en la terapia anticancerosa, se encuentra actualmente en ensayos clínicos (fase II/III) en cáncer de mama, próstata, riñón, pulmón y mieloma múltiple, mostrando resultados muy prometedores.
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