Mecanismo de Accion

El mecanismo de acción de la talidomida, tanto en cuanto a toxicidad como en cuanto a beneficios y a pesar de que han pasado casi cuarenta años desde su comercialización inicial, continúa siendo una incógnita. De hecho se han descrito más de una treintena de mecanismos diferentes para explicar la acción. Así, la talidomida se une al ADN por interacción con la guanina, mediante un mecanismo de intercalación, donde se ha señalado una transferencia electrónica por parte del N en 7 de la base púrica y un posible enlace de hidrógeno entre el H de la glutarimida y el O del azúcar.

Hipotesis de Neubert

En el año 1994 el grupo de Folkman establece que una posible explicación de la actividad teratógena podría ser la inhibición de la angiogénesis. Neubert et al. han propuesto como mecanismo de acción, complementario del anterior, una disminución de la producción de algunas integrinas. Estos autores han encontrado que la talidomida disminuye la expresión de varios receptores de adhesión de la serie blanca. El efecto sobre la subunidad de integrina β2, la CD18, fue particularmente intenso y permanente, mientras que la reducción de β1, la CD29, fue mucho menor. De las cadenas de integrinas α, fue la α4 (la CD49d, un componente de la integrina VLA α 4) la más afectada por la caída de la expresión. Aún más, la expresión de la ICAM-1 o CD54, uno de los elementos clave de la familia de las inmunoglobulinas, se incrementó en los granulocitos, aboliéndose en los monocitos. En los linfocitos era variable. Conviene recordar aquí que las integrinas están formadas por heterodímeros transmembranales, constituidos por dos subunidades, la α y la β. Gracias a ellas las células son capaces de unirse a las células vecinas y a la matriz extracelular, conjugándose a las proteínas de membrana complementarias. Las β2 son especialmente interesantes, ya que son las que se responsabilizan de la unión célula-célula, siendo críticas para que los leucocitos se puedan adherir con firmeza al endotelio vascular, deslizándose a través de los intersticios interendoteliales, un fenómeno conocido como diapédesis, y así llegar a la matriz extracelular. Cuando la talidomida disminuye la expresión de la β2, los leucocitos no son capaces de concentrarse en el centro de la inflamación, por lo que aparecerá el efecto antiinflamatorio. Como la inflamación potencia el proceso angiogénico, su inhibición se convierte en un fenómeno coadyuvante. Las integrinas β1 y β2 también son las encargadas de la unión a la matriz extracelular, por lo que la emigración celular dependerá de la unión con carácter reversible, de las primeras a las proteínas de la segunda. Obviamente, como la capacidad de emigración es concomitante con la angiogénesis, cualquier modificación de estas macromoléculas influirá rotundamente en el proceso.
En conclusión, la hipótesis de Neubert parece justificar la acción antiangiogénica de la talidomida, al evitar la emigración celular por inhibición de la expresión de las integrinas. Así, en ausencia de fármacos, la célula endotelial rompería la membrana basal y emigraría hacia el estímulo angiogénico, empleando para ello las integrinas y. Entre las proteínas de la matriz, solamente la laminina sería incapaz de unirse a la integrina denominada a veces el receptor de fibronectina, y esta integrina sólo se expresa bajo el estímulo angiogénico, vía la activación de una proteína quinasa C. Al bloquear la interacción citada, se produce la apoptosis en las células de los capilares neoformados, fracasando el proceso angiogénico y produciéndose la regresión tumoral.