Talasemia

Se la conoce tambien como: anemia mediterránea; Anemia de Cooley; Talasemia beta; Talasemia alfa

La hemoglobina, es una hemoproteina que se encarga de transportar oxigeno, esta se encuentra compuesta por dos proteinas: la globina alfa y la globina beta. La talasemia ocurre cuando hay un defecto en un gen que ayuda a controlar la producción de estas proteínas.

Existen dos tipos principales de talasemia:

• 
  
  La talasemia alfa ocurre cuando un gen o los genes relacionados con la proteína globina alfa faltan o han cambiado (mutado).


• 
  
  La talasemia beta ocurre cuando defectos genéticos similares afectan la producción de la proteína globina beta.

Las talasemias alfa ocurren con mayor frecuencia en personas del sudeste asiático, Medio Oriente, China y en aquéllas de ascendencia africana.
Las talasemias beta ocurren en personas de origen mediterráneo, y en menor grado, los chinos, otros asiáticos y afroamericanos.

Hay muchas formas de talasemia y cada tipo tiene muchos subtipos diferentes. Tanto la talasemia alfa como la beta abarcan las siguientes dos formas:

• 
  
  Talasemia mayor


• 
  
  Talasemia menor

Uno debe heredar el gen defectuoso de ambos padres para desarrollar la talasemia mayor, mientras que la talasemia menor se presenta si se recibe el gen defectuoso de solo uno de los padres. Las personas con esta forma del trastorno son portadores de la enfermedad y no tienen síntomas.

La talasemia beta mayor también se denomina anemia de Cooley.

Anemia

Definición

Es una afección en la que hay un número de glóbulos rojos en la sangre por debajo de lo normal, usualmente medido por la reducción en la cantidad de hemoglobina, la parte de dichos glóbulos que transporta el oxígeno y que les da su color rojo.

Causas, incidencia y factores de riesgo

La causa varía con el tipo de anemia. Las causas potenciales incluyen pérdida de sangre, dieta deficiente, muchas enfermedades, reacción a medicamentos y diversos problemas con la médula ósea donde se producen las células sanguíneas. La anemia ferropénica es la más común en las mujeres que tienen períodos menstruales con flujo abundante.
Los factores de riesgo incluyen períodos menstruales abundantes, embarazo, edad avanzada y enfermedades que causan anemia.

Síntomas
Los posibles síntomas abarcan:
Fatiga
Dolor de pecho
Dificultad para respirar

Signos y exámenes
El médico realiza un examen físico en el que busca la presencia de tez pálida y frecuencia cardíaca rápida.
La anemia se puede confirmar por medio de un conteo de glóbulos rojos o el nivel de hemoglobina. Otras pruebas dependen del tipo de anemia.

Tratamiento

El tratamiento se debe orientar hacia la causa de la anemia. En algunos casos, las transfusiones de sangre y uso del medicamento eritropoyetina la corregirán.

Expectativas (pronóstico)

El resultado depende de la causa.

Complicaciones
La anemia severa puede causar niveles bajos de oxígeno en órganos vitales, como el corazón, y puede llevar a que se presente un ataque cardíaco.

Situaciones que requieren asistencia médica
Se debe buscar asistencia médica si se presenta cualquier síntoma de anemia o algún sangrado inusual.

Sustancias Análogas

Los nuevos análogos de la talidomida,llamados IMIDS (derivados inmunomoduladores), se están desarrollando para minimizar su toxicidad conservando sus efectos beneficiosos, entre los más importantes se encuentra la lenalidomida, el bortezomip, y el trióxido de arsénico.
Una contraindicación que tienen en común tanto la talidomida como estas sustancias es su secreción a través del semen o de la leche materna, por lo que se recomienda tanto a hombres como mujeres recurrir a métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con estas sustancias, hasta incluso 6 meses después de finalizado el mismo.

Se ha dado el estudiado sobre nuevos fármacos que ayuden y que actúen no solo frente a la célula tumoral, sino también en las interacciones entre la misma y el medioambiente. Muchos expertos han señalado que estas interacciones son básicas para el crecimiento y la supervivencia de la célula neoplásica, así como para el desarrollo de resistencia a fármacos y destrucción ósea. En la actualidad, se dispone de una amplia información sobre trasplante y nuevos fármacos que permite albergar grandes esperanzas sobre el futuro de los enfermos con mieloma múltiple, centrándose estas novedades en sustancias como la talidomida, los análogos de la talidomida, inhibidores de proteasomas, el ácido arsénico, y otros potencialmente útiles como los inhibidores de la farnesil transferasa, los metabolitos del estradiol, los inhibidores de los factores de crecimiento endotelial vascular y el imatinib mesilato y la lenalidomida.

Lenalidomida:





La lenalidomida es un fármaco derivado de la talidomida indicado para el tratamiento de pacientes con anemia producida por síndromes mielodisplásicos asociados a la pérdida del gen 5q con o sin otras anomalías citogenéticas. En combinación con dexametasona, la lenalidomida está indicada en el tratamiento del mieloma múltiple en aquellos pacientes que hayan recibido un tratamiento previo.

Hidrolisis de la Talidomida

La ruta principal de degradación de talidomida es la hidrólisis no enzimática, aunque se cree que se puede dar una combinación de hidrólisis e hidroxilación, lo que da como resultado más de 50 metabolitos, algunos de los cuales pueden ser más teratogénicos que la misma talidomida. Existe evidencia de que el metabolismo hepático de la talidomida involucra enzimas de la familia del citocromo P450; por sí misma no causa inducción enzimática, pero posiblemente puede interferir con la inducción enzimática causada por otros compuestos.En animales, los sitios de acumulación de la talidomida son el tracto gastrointestinal,riñones, hígado, pulmones, corazón, cerebro y bazo y tejidos de baja perfusión (grasa, músculo y piel).

Aplicaciones Medicas

La talidomida se ha usado en problemas dermatológicos y reumatológicos: eritema nodoso leproso, estomatitis aftosa recurrente, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Behcet, prúrigo nodular, prúrigo actínico, enfermedad de injerto contra hospedero, y más recientemente ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de las úlceras aftosas relacionadas con la infección por el VIH.


TNF y VIH

El factor de necrosis tumoral (TNF) o caquectina es una citocina liberada por los macrófagos que actúa como mediador en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La producción excesiva de este factor se asocia con síntomas de infección, como fiebre, debilidad muscular y perdida de peso.

Se han realizado estudios in vitro, y se ha observado que el TNF-alfa aumenta la replicación del VIH1, en células infectadas por este virus. Se dice que este aumento puede ser inhibido por la adición de talidomida, puesto que va a suprimir la producción de TNF-alfa, tanto in vitro como in vivo. Se ha demostrado que los infectados por VIH1 que poseen otro tipo de enfermedad como la tuberculosis, tuvieron niveles más altos de TNF-alfa que en aquellos pacientes con VIH1 solo. Se estima que la relación de los niveles del TNF-alfa y el VIH1 dependen de ellos mismos, es decir si uno baja el otro también.

Se realizo un proyecto, utilizando talidomida en pacientes con VIH1 con o sin tuberculosis, y se observo un aumento de peso en los pacientes, aproximadamente el 4%. El mecanismo propuesto es un aumento en la síntesis de ácidos grasos y disminución de la lipólisis a través de la inhibición del FNTalfa


Eritema nodoso leproso

El eritema nodoso leproso ocurre en pacientes con lepra lepromatosa y se caracteriza por la aparición de nódulos inflamatorios, usualmente asociados con síntomas como fiebre, pérdida de peso, artritis, neuritis, iritis, linfadenopatía, epidídimo-orquitis o proteinuria; la evaluación histológica revela una vasculitis necrotizante.
La Organización Mundial de la Salud realizó un estudio, confirmando la eficacia de la talidomida en el manejo del eritema nodoso leproso. No se ha demostrado ningún efecto directo contra el Mycobacterium leprae pero se observaron disminuciones de los síntomas y de las lesiones en las primeras 24 a 48 horas de iniciar el tratamiento con talidomida, encontrándose mejoría en la conducción nerviosa, disminución en los niveles del TNF-a, células T y linfocitos T ayudadores; también disminuye la expresión de las moléculas HLA (antígeno leucocitario humano) tipo II en los queratinocitos epidérmicos y la producción de la IgM.
Estos resultados obtenidos, han sido corroborados con estudios de talidomida vs. placebo, y se observo que en los casos donde se empleo talidomida los resultados fueron buenos, un 68%, mientras que en los casos donde se utilizo un placebo fueron de 0%.
Estomatitis aftosa recurrente y síndrome de Behcet
Estudios realizados, han demostrado un gran beneficio del tratamiento de aftosis bipolar y periadenitis con la talidomida.
Los trabajos realizados por Grinspan y por Revuz, han comparado el placebo con la talidomida, y han demostrado una mejoría del 35% o más vs. al placebo, 8%. Por lo general, se requieren dosis de 100 a 200 mg diarios, por 5 a 10 días, con una fase de mantenimiento posterior de 25 a 50 mg, dos veces por semana, para evitar las recaídas que son frecuentes al suspender la medicación.
En cuanto al síndrome de Behcet, se ha observado la cicatrización cas i inmediata de las lesiones ulcerativas, tanto genitales como de la cavidad oral, con recurrencias más leves y menos frecuentes, pero con recaídas al suspender la medicación; en estos casos, parece ser importante el bloqueo de los complejos inmunes circulantes ejercido por el medicamento, frenando así la vasculitis mediada por éstos

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Lupus

Esta enfermedad no fue tratada con talidomida sino hasta 1993, y se observo que en lo pacientes con lupus eritematoso discoide, el 15% de ellos mostro cicatrices atróficas en cara, cuero cabelludo, brazos y tronco, estos resultados fueron buenos puesto que el lupus es una enfermedad autoinmune crónica que ataca a las células del organismo y los tejidos, produciendo inflamación y daño debido a la unión de auto anticuerpos a las células del organismo, y al depósito de complejos antígeno-anticuerpo.
Después de ese pequeño experimento, por así decirlo, se empezaron a tratar pacientes y los resultados obtenidos han alcanzado una mejoría del 90%.
En general, podemos decir que los estudios realizados sugieren a la talidomida como una posibilidad terapéutica para las lesiones severas en piel relacionadas con lupus cuando han sido refractarias a otros tratamientos, encontrándose una respuesta muy efectiva con pequeñas dosis, lo cual mejora en forma importante la tolerancia al medicamento.

Estomatitis aftosa recurrente y síndrome de Behcet

Estudios realizados, han demostrado un gran beneficio del tratamiento de aftosis bipolar y periadenitis con la talidomida.
Los trabajos realizados por Grinspan y por Revuz, han comparado el placebo con la talidomida, y han demostrado una mejoría del 35% o más vs. al placebo, 8%. Por lo general, se requieren dosis de 100 a 200 mg diarios, por 5 a 10 días, con una fase de mantenimiento posterior de 25 a 50 mg, dos veces por semana, para evitar las recaídas que son frecuentes al suspender la medicación.
En cuanto al síndrome de Behcet, se ha observado la cicatrización cas i inmediata de las lesiones ulcerativas, tanto genitales como de la cavidad oral, con recurrencias más leves y menos frecuentes, pero con recaídas al suspender la medicación; en estos casos, parece ser importante el bloqueo de los complejos inmunes circulantes ejercido por el medicamento, frenando así la vasculitis mediada por éstos.

Mecanismo de Accion

El mecanismo de acción de la talidomida, tanto en cuanto a toxicidad como en cuanto a beneficios y a pesar de que han pasado casi cuarenta años desde su comercialización inicial, continúa siendo una incógnita. De hecho se han descrito más de una treintena de mecanismos diferentes para explicar la acción. Así, la talidomida se une al ADN por interacción con la guanina, mediante un mecanismo de intercalación, donde se ha señalado una transferencia electrónica por parte del N en 7 de la base púrica y un posible enlace de hidrógeno entre el H de la glutarimida y el O del azúcar.

Hipotesis de Neubert

En el año 1994 el grupo de Folkman establece que una posible explicación de la actividad teratógena podría ser la inhibición de la angiogénesis. Neubert et al. han propuesto como mecanismo de acción, complementario del anterior, una disminución de la producción de algunas integrinas. Estos autores han encontrado que la talidomida disminuye la expresión de varios receptores de adhesión de la serie blanca. El efecto sobre la subunidad de integrina β2, la CD18, fue particularmente intenso y permanente, mientras que la reducción de β1, la CD29, fue mucho menor. De las cadenas de integrinas α, fue la α4 (la CD49d, un componente de la integrina VLA α 4) la más afectada por la caída de la expresión. Aún más, la expresión de la ICAM-1 o CD54, uno de los elementos clave de la familia de las inmunoglobulinas, se incrementó en los granulocitos, aboliéndose en los monocitos. En los linfocitos era variable. Conviene recordar aquí que las integrinas están formadas por heterodímeros transmembranales, constituidos por dos subunidades, la α y la β. Gracias a ellas las células son capaces de unirse a las células vecinas y a la matriz extracelular, conjugándose a las proteínas de membrana complementarias. Las β2 son especialmente interesantes, ya que son las que se responsabilizan de la unión célula-célula, siendo críticas para que los leucocitos se puedan adherir con firmeza al endotelio vascular, deslizándose a través de los intersticios interendoteliales, un fenómeno conocido como diapédesis, y así llegar a la matriz extracelular. Cuando la talidomida disminuye la expresión de la β2, los leucocitos no son capaces de concentrarse en el centro de la inflamación, por lo que aparecerá el efecto antiinflamatorio. Como la inflamación potencia el proceso angiogénico, su inhibición se convierte en un fenómeno coadyuvante. Las integrinas β1 y β2 también son las encargadas de la unión a la matriz extracelular, por lo que la emigración celular dependerá de la unión con carácter reversible, de las primeras a las proteínas de la segunda. Obviamente, como la capacidad de emigración es concomitante con la angiogénesis, cualquier modificación de estas macromoléculas influirá rotundamente en el proceso.
En conclusión, la hipótesis de Neubert parece justificar la acción antiangiogénica de la talidomida, al evitar la emigración celular por inhibición de la expresión de las integrinas. Así, en ausencia de fármacos, la célula endotelial rompería la membrana basal y emigraría hacia el estímulo angiogénico, empleando para ello las integrinas y. Entre las proteínas de la matriz, solamente la laminina sería incapaz de unirse a la integrina denominada a veces el receptor de fibronectina, y esta integrina sólo se expresa bajo el estímulo angiogénico, vía la activación de una proteína quinasa C. Al bloquear la interacción citada, se produce la apoptosis en las células de los capilares neoformados, fracasando el proceso angiogénico y produciéndose la regresión tumoral.

Resurgir de la Talidomida

Utilización en E.N.L. y en cáncer

Tras la retirada de este fármaco del mercado, en el año 1965 Sheskin, un médico israelí, decidió administrarla a un paciente con Erythema Nodosum Leprosum (ENL), que llevaba más de un mes sin poder dormir, a pesar de los tratamientos farmacológicos normales, consiguiendo que le desaparecieran los dolores. El ENL es una manifestación aguda, consecuencia del tratamiento de la lepra, en la que se forman unos nódulos muy dolorosos en la cara, los brazos y los muslos, que merman considerablemente la calidad de vida del enfermo. Para sorpresa de Sheskin, los nódulos desaparecieron en pocos días; desde entonces, la talidomida ha sido empleada en el tratamiento de esta enfermedad, aunque no fue aprobada oficialmente por la FDA hasta julio de 1998 (Celgene Corporation).
Esta acción inmunomoduladora de la talidomida parece debida a su acción reguladora de la producción de una citoquina: el TNF-α (factor de necrosis tumoral). El primer trabajo al respecto fue el publicado en 1991 por Kaplan y col., que observó que la talidomida disminuía la producción de TNF-α estimulada por LPS (lipopolisacáridos) en PBMC (monocitos humanos de sangre periférica). Posteriormente se ha visto que la acción de la talidomida in vitro sobre el TNF-α puede ser bidireccional (estimular o inhibir la producción), dependiendo del tipo de estímulo y del cultivo celular empleados. El mecanismo sigue sin conocerse, aunque se cree que degrada el mARN del TNF-α.
Estas propiedades como antiinflamatorio e inmunomodulador hacen de la talidomida un fármaco apropiado en el tratamiento de ENL, así como en la caquexia presente en enfermos de SIDA, artritis reumatoide y GVHD (enfermedad de injerto contra huésped), entre otras patologías.

Pero el resurgir de la talidomida se debe también a su aplicación en el tratamiento del cáncer, ya que se había observado cierta efectividad en algunos tumores, aunque en cultivos celulares no presenta citotoxicidad. El interés se acrecentó desde que, en 1994, D’Amato y Folkman observaran que la talidomida inhibe la angiogénesis in vivo estimulada por bFGF en córnea de conejo. Estos autores pensaron que las malformaciones fetales pudieron deberse a la inhibición del crecimiento de los vasos sanguíneos durante cierto período del desarrollo embrionario. Para confirmar esta hipótesis, eligieron dos conocidos derivados de talidomida, el EM-12 (potente teratógeno) y la supidimida (no teratógena), para ensayarlos junto con el modelo. El primero mostró una importante actividad antiangiogénica, mientras que el segundo carecía de ella, conservando ambos las
propiedades sedantes de la talidomida. Por lo tanto, la primera conclusión de este trabajo fue una posible correlación entre la teratogénesis y la antiangiogénesis, con independencia de la acción sedante.

Como conclusión de lo anterior, se puede considerar a la talidomida como un fármaco cuyo perfil negativo supone, en primer lugar, una acción teratogénica potente, y en segundo lugar, una neuropatía periférica en algunos pacientes, pero, a cambio, con un balance positivo en cuanto a sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de diversas patologías, como son su acción sedante y antiemética, reguladora de la expresión del TNF-a, y la antiangiogénica. Estas características tan beneficiosas son suficientes para apostar por la aplicación clínica de la talidomida, ya que la teratogénesis no es un riesgo general en el adulto, y la neuropatía periférica es controlablemediante una adecuada monitorización del paciente. Como se ha mencionado anteriormente, la comercialización de la talidomida está aprobada por la FDA desde 1998, aunque su administración está muy controlada: existe un registro de los pacientes y de los médicos y farmacéuticos autorizados para prescribirla y venderla, respectivamente. Además, las mujeres que van a recibir el tratamiento deben adquirir el compromiso de no iniciar una gestación durante el mismo. En el caso de su aplicación en la terapia anticancerosa, se encuentra actualmente en ensayos clínicos (fase II/III) en cáncer de mama, próstata, riñón, pulmón y mieloma múltiple, mostrando resultados muy prometedores.