miércoles, 22 de abril de 2009

Terapia de Quelacion en la Talasemia

La meta principal de este tratamiento es conseguir niveles seguros de hierro corporal, pero este es un proceso lento porque solo una pequeña proporción del hierro corporal está disponible para la quelación en cualquier momento. Esto significa que cuando un quelante de hierro se da clínicamente, sólo una pequeña proporción de la droga atrapa hierro antes de ser excretada o metabolizada.

En un caso "X", donde se ha administrado hierro, esto va a dificultar el tratamiento puesto que ha sido sobrecargado, esto significa que el tratamiento puede tomar meses o años hasta reducir el hierro a los valores normales.

Aumentar las dosis del quelante para acelerar la remoción de hierro, trae consigo sus consecuencias puesto que existe la posibilidad de aumentar la toxicidad de los quelantes de hierro, quelando el hierro que es necesario para el metabolismo de los tejidos.

Por lo tanto, mientras se va efectuando el lento proceso de disminuir el hierro de los tejidos a niveles seguros, una segunda meta es hacer que el hierro sea tan seguro como sea posible atrapando los “pools” de hierro tóxico responsables de producir daños en los tejidos.

El agente quelante de hierro más ampliamente accesible y probado es la deferoxamina; este agente es un sideróforo (un portador de hierro que ocurre naturalmente) que es producido y purificado a partir del microbio Streptomyces pilosus.

Agentes Quelantes

Un agente quelante es un antagonista de metales pesados, es una sustancia que forma complejos con iones de metales pesados. Estos forman complejos llamados quelatos. Una de las aplicaciones de los agentes quelantes es evitar la toxicidad de los metales pesados para los seres vivos.
Los metales pesados no pueden ser metabolizados por el cuerpo humano y persisten en el organismo, donde se ejercen sus efectos tóxicos cuando se unen con uno o más ligandos importantes en las funciones fisiológicas y biológicas del cuerpo humano. Los agentes quelantes se diseñan para competir con los metales por los grupos reactivos fisiológicos, evitando así sus efectos tóxicos y permitiendo su excreción.



El interés biológico de los quelantes se originó a partir de la necesidad de controlar la presencia de metales pesados en los alimentos.

Sobredosis de Hierro y sus causas

El hierro es un mineral que se encuentra en muchos suplementos minerales y vitamínicos. Una sobredosis de hierro ocurre cuando alguien toma accidentalmente o intencionalmente más de la cantidad recomendada o normal de este medicamento o necesita de muchas transfusiones sanguíneos como en el caso del tratamiento de la talasemia que incluye cantidades masivas de transfusiones sanguíneas para contrarrestar los síntomas de la enfermedad, sin embargo esto provoca la sobrecarga de hierro en la sangre.
Por lo tanto las personas que reciben un número significativo de transfusiones de sangre necesitan la llamada terapia de quelación para la eliminación excesiva del hierro en el cuerpo. El exceso de hierro en el cuerpo provoca fallas cardíacas, hepáticas y endocrinas disminuyendo la expectativa de vida en los pacientes con talasemia, entre 20 y 30 años.

Proteinas de Transporte

El hierro es requerido mayormente en la médula ósea, donde se forman los glóbulos rojos. Los glóbulos rojos tienen un período de vida de 120 días, antes de ser destruidos generalmente en el bazo. El hierro residual de esta destrucción es trasportado desde el bazo hacia la médula ósea para su reciclaje. El hierro no puede ser trasportado en el torrente sanguíneo como hierro libre, porque sería susceptible a la quelación, o podrían formar un precipitado como óxido de hierro III. Por lo tanto, es requerido una proteína específica para su transporte, la transferrina.


Transferrina
La transferrina es una proteína transportadora de hierro que fija fuertemente el hierro y protege los tejidos de la toxicidad del mismo. La molécula tiene dos sitios de unión para el hierro férrico (Fe3+). La transferrina monoférrica transporta un átomo de hierro, la diférrica transporta dos.


Receptores de transferrina
La absorción celular del hierro unido a la transferrina es controlada mediante la regulación de la expresión de los receptores de transferrina de la superficie celular a través de los elementos de respuesta al hierro que regulan la trascripción de los receptores de transferrina. Casi todas las células tienen receptores de transferrina, pero se encuentran en mayor número en los hepatocitos, eritrocitos inmaduros, y en las células de división rápida malignas y no malignas.



Transporte y almacenamiento de Hierro

En los humanos, el hierro es almacenado principalmente en la médula ósea, bazo e hígado. Aproximadamente el 10% del hierro en el cuerpo está almacenado, dos proteínas son las encargadas de este proceso, la ferritina y la hemosiderina.

Ferritina

Tiene la forma de una esfera con una cavidad interna, que constituye la parte proteica denominada apoferritina, y que forma la cubierta que protege al hierro que se encuentra en su interior. En otras palabras, la molécula sin el hierro se denomina apoferritina, con un peso molecular de 430000 a 480000 daltons; y la molécula con el hierro se denomina ferritina, y tiene un peso molecular de 900000 daltons. Su vida media es de aproximadamente 50 a 75 horas. Se encuentra presente en grandes concentraciones en el hígado, el bazo, la médula ósea y el músculo esquelético. Pero también ha sido identificada en muchos otros tejidos en casi todas las células corporales, incluyendo los leucocitos, el plasma e incluso tejidos neoplásicos (como marcador tumoral).
Cada molécula de ferritina almacena cerca del 20% de la masa total de la molécula, este es un porcentaje elevado considerando que menos del 0.2% de la masa total de proteínas como transferrina y mioglobina es hierro. La ferritina es una proteína, con una pared formada mayormente por cadenas peptídicas alfa hélices. Su estructura es simétrica, dodecaédrica, siendo un gran ejemplo de la estructura simétrica de una molécula en estereoquímica. La pared contiene canales que atraviesan desde el interior hacia el exterior de la molécula. Estos canales son ricos en aminoácidos con cadenas laterales carboxilo, que son capaces de la quelación del hierro.

Hemosiderina

Se trata de acúmulos de partículas de ferritina que desarrollan estructuras paracristalinas y masas intracelulares que van a dar lugar a gránulos orgánicos impregnados con óxido férrico y proteínas degradadas. No son homogéneas y son insolubles. Son visibles al microscopio de luz corriente como gránulos intracelulares amarillo dorados con tinción de hematoxilina y eosina, e intensamente azulados con tinción de ferrocianido de potasio o azul de Prusia.

martes, 21 de abril de 2009

Funciones de la Hemoglobina

  • La hemoglobina presenta una función de transporte, transporte del oxígeno y del anhídrido carbónico.
  • La hemoglobina se une reversiblemente al oxígeno para formar oxihemoglobina. Una molécula de Hb reacciona con cuatro de oxígeno:
  • La reacción es altamente dependiente de la presión parcial de oxígeno (PO2) en el medio. Un aumento de la presión estimula la formación de oxihemoglobina mientras una disminución contribuye a la disociación de Hb y oxígeno.
  • A la presión parcial de 100 mm de Hg o Torrs de oxígeno existente en aire alveolar, la hemoglobina se satura casi completamente con oxígeno, es decir cerca del 100% de la hemoglobina se transforma en oxihemoglobina.
  • La hemoglobina participa también en el transporte de anhídrido carbónico. Aproximadamente 5% del total de CO2 movilizado en la sangre y liberado en los pulmones es transportado en forma de carbamino.
  • Cuando la sangre llega a los pulmones, la formación de oxihemoglobina favorece la liberación del CO2 del carbamino.
  • El resto es convertido en bicarbonato e iones de hidrógeno.

Hemoglobina y su participacion en hematopatias





La hemoglobina (Hb) es una heteroproteína de la sangre, de peso molecular 64.000 (64 kD), de color rojo característico, que transporta el oxígeno desde los órganos respiratorios hasta los tejidos, en mamíferos, ovíparos y otros animales.Como podemos observar la función de la hemoglobina es vital para mantener la vida, ya que sin el transporte de oxígeno a nuestros tejidos y células es imposible que éstas realicen una actividad normal, mucho menos que nosotros como organismos pluricelulares seamos capaces de desarrollar una actividad que requiere la acción conjunta de miles de millones de células.Es debido a esto que las enfermedades de la hemoglobina pueden ser mortales si no se las diagnostica ni se las trata a tiempo, pero aun a pesar de esto las personas que la padecen presentan una alta tasa de mortalidad en el caso de hemoglobinopatías congénitas.

Estructura de la hemoglobina
La hemoglobina es una proteína conjugada cuyo grupo prostético es el hemo o hemo, al cual se debe su color rojo intenso. Son cromoproteínas de gran importancia biológica que pertenecen a las hemoproteínas. La hemoglobina se encuentra exclusivamente en los eritrocitos de la sangre, donde su principal función ya la conocemos que es la de transportar oxígeno desde los pulmones hasta los capilares sanguíneos. La hemoglobina está conformada por un grupo hemo que es el grupo prostético y una parte proteica que corresponde a la globina.HemoEs un derivado del núcleo porfina, gran anillo omacrociclo formado por cuatro grupos pirrol unidos entre sí mediante puentes metino (=C-). Los pirroles se numeran del I a IV y los puentes metino se designan con letras griegas, de alfa a sigma. Todos los átomos componentes del anillo porfina se encuentran ubicados en el mismo plano. Cuando los hidrógenos de las posiciones se sustituyen por restos carbonados, la porfina se convierte en porfirina. Una de las propiedades de las porfirinas es capacidad para formar complejos con metales.El hemo está formado por protoporfirina III con un átomo de hierro enganchado en el centro del anillo tetrapirrólico, el hierro del hemo es bivalente o ferroso. Este hierro forma seis enlaces coordinados, aceptando pares de electrones no compartidos de otros ligandos.Sólo cuando el hierro del hemo está en el estado ferroso la hemoglobina es capaz de cumplir su función de transportar oxígeno. Si el hierro se oxida a férrico, el hierro se convierte en hematina y la hemoglobina se transforma en metahemoglobina, que es incapaz de realizar esta función.




Globina
Está constituida por la asociación de dos cadenas polipéptidicas de 141 aminoácidos cada una (α o ζ) y otras dos cadenas de 146 aminoácidos (β, δ, γ, ε) según el tipo de hemoglobina. En el hombre adulto se encuentran dos tipos de hemoglobina: 1) Hemoglobina A1 formada por dos subunidades α y dos subunidades β, es la más abundante, representa el 95% de la hemoglobina total en los eritrocitos. 2) Hemoglobina A2 constituida por dos cadenas α y dos cadenas δ, y constituye la hemoglobina restante.

Estructura cuaternaria de la hemoglobina
La hemoglobina está constituida por cuatro cadenas polipeptídicas lo que la transforman en un tetrámero casi esférico de 5,5 nm de diámetro, con una cavidad a lo largo del eje central de la molécula. Este tetrámero puede ser considerado un dímero de dímeros (ab). Las dos cadenas de aminoácidos en cada uno de los dímeros, se mantienen unidos por medio de interacciones hidrofóbicas. Los residuos de aminoácidos se localizan en el interior de la molécula en una región de superficie de la molécula que hace contacto con la otra subunidad para formar el dímero (ab). Los enlaces iónicos y puentes de hidrógeno también ayudan a estabilizar esta subunidad (ab).
Por el contrario los dos dímeros están unidos débilmente, por medio de enlaces covalentes polares, de tal manera que pueden separarse uno del otro, estas interacciones dan origen al funcionamiento de la hemoglobina.

Forma T
La forma desoxi de la hemoglobina se denomina T o tensa. En esta forma los dos dímeros interactúan por medio de enlaces iónicos y puentes de hidrógeno, que impiden el movimiento de cadenas polipeptídicas. La forma T posee baja afinidad por el oxígeno.

Forma R
La unión del oxígeno a la hemoglobina causa la ruptura de enlaces iónicos y puentes de hidrógeno en el dímero, esto forma la estructura R o relajada, en la cual la cadena polipeptídica tiene mayor movimiento y afinidad por el oxígeno.

Estructuras secundaria y terciaria.
La hemoglobina no presente características comunes a las proteínas globulares ya que el 80% de su estructura tiene forma helicoidal. Cada subunidad está formada por segmentos de hélice alfa conectados por medio de segmentos de disposición al azar.
La cadena beta está formada por ocho hélices alfa designadas A a H a partir del extremo N-terminal. La cadena alfa está formada por siete trozos de hélice alfa.
En general, los residuos polares se encuentran hacia la superficie en contacto con el medio acuoso, mientras la mayoría de residuos hidrófobos se ubican en el interior y permiten estabilizar el ensamblaje de las cuatro unidades y a formar el nicho donde se situará el grupo hemo, esta cavidad está entre las hélices E y F de cada cadena. El grupo prostético está unido a la globina por medio de un enlace del átomo ferroso con un nitrógeno del núcleo imidazol de la histidina en las cadenas alfa y beta. El medio no polar alrededor del hemo es necesario para mantener al Fe en su estado ferroso y así sea capaz de transportar oxígeno.

lunes, 13 de abril de 2009

Talasemia


Se la conoce tambien como: anemia mediterránea; Anemia de Cooley; Talasemia beta; Talasemia alfa


La hemoglobina, es una hemoproteina que se encarga de transportar oxigeno, esta se encuentra compuesta por dos proteinas: la globina alfa y la globina beta. La talasemia ocurre cuando hay un defecto en un gen que ayuda a controlar la producción de estas proteínas.

Existen dos tipos principales de talasemia:



  • La talasemia alfa ocurre cuando un gen o los genes relacionados con la proteína globina alfa faltan o han cambiado (mutado).


  • La talasemia beta ocurre cuando defectos genéticos similares afectan la producción de la proteína globina beta.

Las talasemias alfa ocurren con mayor frecuencia en personas del sudeste asiático, Medio Oriente, China y en aquéllas de ascendencia africana.
Las talasemias beta ocurren en personas de origen mediterráneo, y en menor grado, los chinos, otros asiáticos y afroamericanos.


Hay muchas formas de talasemia y cada tipo tiene muchos subtipos diferentes. Tanto la talasemia alfa como la beta abarcan las siguientes dos formas:




  • Talasemia mayor


  • Talasemia menor

Uno debe heredar el gen defectuoso de ambos padres para desarrollar la talasemia mayor, mientras que la talasemia menor se presenta si se recibe el gen defectuoso de solo uno de los padres. Las personas con esta forma del trastorno son portadores de la enfermedad y no tienen síntomas.


La talasemia beta mayor también se denomina anemia de Cooley.

Anemia

Definición
Es una afección en la que hay un número de glóbulos rojos en la sangre por debajo de lo normal, usualmente medido por la reducción en la cantidad de hemoglobina, la parte de dichos glóbulos que transporta el oxígeno y que les da su color rojo.
Causas, incidencia y factores de riesgo
La causa varía con el tipo de anemia. Las causas potenciales incluyen pérdida de sangre, dieta deficiente, muchas enfermedades, reacción a medicamentos y diversos problemas con la médula ósea donde se producen las células sanguíneas. La anemia ferropénica es la más común en las mujeres que tienen períodos menstruales con flujo abundante.
Los factores de riesgo incluyen períodos menstruales abundantes, embarazo, edad avanzada y enfermedades que causan anemia.

Síntomas
Los posibles síntomas abarcan:
Fatiga
Dolor de pecho
Dificultad para respirar

Signos y exámenes
El médico realiza un examen físico en el que busca la presencia de tez pálida y frecuencia cardíaca rápida.
La anemia se puede confirmar por medio de un conteo de glóbulos rojos o el nivel de hemoglobina. Otras pruebas dependen del tipo de anemia.
Tratamiento
El tratamiento se debe orientar hacia la causa de la anemia. En algunos casos, las transfusiones de sangre y uso del medicamento eritropoyetina la corregirán.
Expectativas (pronóstico)
El resultado depende de la causa.
Complicaciones
La anemia severa puede causar niveles bajos de oxígeno en órganos vitales, como el corazón, y puede llevar a que se presente un ataque cardíaco.
Situaciones que requieren asistencia médica
Se debe buscar asistencia médica si se presenta cualquier síntoma de anemia o algún sangrado inusual.

miércoles, 8 de abril de 2009

Sustancias Análogas


Los nuevos análogos de la talidomida,llamados IMIDS (derivados inmunomoduladores), se están desarrollando para minimizar su toxicidad conservando sus efectos beneficiosos, entre los más importantes se encuentra la lenalidomida, el bortezomip, y el trióxido de arsénico.
Una contraindicación que tienen en común tanto la talidomida como estas sustancias es su secreción a través del semen o de la leche materna, por lo que se recomienda tanto a hombres como mujeres recurrir a métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con estas sustancias, hasta incluso 6 meses después de finalizado el mismo.

Se ha dado el estudiado sobre nuevos fármacos que ayuden y que actúen no solo frente a la célula tumoral, sino también en las interacciones entre la misma y el medioambiente. Muchos expertos han señalado que estas interacciones son básicas para el crecimiento y la supervivencia de la célula neoplásica, así como para el desarrollo de resistencia a fármacos y destrucción ósea. En la actualidad, se dispone de una amplia información sobre trasplante y nuevos fármacos que permite albergar grandes esperanzas sobre el futuro de los enfermos con mieloma múltiple, centrándose estas novedades en sustancias como la talidomida, los análogos de la talidomida, inhibidores de proteasomas, el ácido arsénico, y otros potencialmente útiles como los inhibidores de la farnesil transferasa, los metabolitos del estradiol, los inhibidores de los factores de crecimiento endotelial vascular y el imatinib mesilato y la lenalidomida.
Lenalidomida:





La lenalidomida es un fármaco derivado de la talidomida indicado para el tratamiento de pacientes con anemia producida por síndromes mielodisplásicos asociados a la pérdida del gen 5q con o sin otras anomalías citogenéticas. En combinación con dexametasona, la lenalidomida está indicada en el tratamiento del mieloma múltiple en aquellos pacientes que hayan recibido un tratamiento previo.

Hidrolisis de la Talidomida


La ruta principal de degradación de talidomida es la hidrólisis no enzimática, aunque se cree que se puede dar una combinación de hidrólisis e hidroxilación, lo que da como resultado más de 50 metabolitos, algunos de los cuales pueden ser más teratogénicos que la misma talidomida. Existe evidencia de que el metabolismo hepático de la talidomida involucra enzimas de la familia del citocromo P450; por sí misma no causa inducción enzimática, pero posiblemente puede interferir con la inducción enzimática causada por otros compuestos.En animales, los sitios de acumulación de la talidomida son el tracto gastrointestinal,riñones, hígado, pulmones, corazón, cerebro y bazo y tejidos de baja perfusión (grasa, músculo y piel).

martes, 7 de abril de 2009

Aplicaciones Medicas

La talidomida se ha usado en problemas dermatológicos y reumatológicos: eritema nodoso leproso, estomatitis aftosa recurrente, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Behcet, prúrigo nodular, prúrigo actínico, enfermedad de injerto contra hospedero, y más recientemente ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de las úlceras aftosas relacionadas con la infección por el VIH.


TNF y VIH

El factor de necrosis tumoral (TNF) o caquectina es una citocina liberada por los macrófagos que actúa como mediador en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La producción excesiva de este factor se asocia con síntomas de infección, como fiebre, debilidad muscular y perdida de peso.

Se han realizado estudios in vitro, y se ha observado que el TNF-alfa aumenta la replicación del VIH1, en células infectadas por este virus. Se dice que este aumento puede ser inhibido por la adición de talidomida, puesto que va a suprimir la producción de TNF-alfa, tanto in vitro como in vivo. Se ha demostrado que los infectados por VIH1 que poseen otro tipo de enfermedad como la tuberculosis, tuvieron niveles más altos de TNF-alfa que en aquellos pacientes con VIH1 solo. Se estima que la relación de los niveles del TNF-alfa y el VIH1 dependen de ellos mismos, es decir si uno baja el otro también.

Se realizo un proyecto, utilizando talidomida en pacientes con VIH1 con o sin tuberculosis, y se observo un aumento de peso en los pacientes, aproximadamente el 4%. El mecanismo propuesto es un aumento en la síntesis de ácidos grasos y disminución de la lipólisis a través de la inhibición del FNTalfa


Eritema nodoso leproso

El eritema nodoso leproso ocurre en pacientes con lepra lepromatosa y se caracteriza por la aparición de nódulos inflamatorios, usualmente asociados con síntomas como fiebre, pérdida de peso, artritis, neuritis, iritis, linfadenopatía, epidídimo-orquitis o proteinuria; la evaluación histológica revela una vasculitis necrotizante.
La Organización Mundial de la Salud realizó un estudio, confirmando la eficacia de la talidomida en el manejo del eritema nodoso leproso. No se ha demostrado ningún efecto directo contra el Mycobacterium leprae pero se observaron disminuciones de los síntomas y de las lesiones en las primeras 24 a 48 horas de iniciar el tratamiento con talidomida, encontrándose mejoría en la conducción nerviosa, disminución en los niveles del TNF-a, células T y linfocitos T ayudadores; también disminuye la expresión de las moléculas HLA (antígeno leucocitario humano) tipo II en los queratinocitos epidérmicos y la producción de la IgM.
Estos resultados obtenidos, han sido corroborados con estudios de talidomida vs. placebo, y se observo que en los casos donde se empleo talidomida los resultados fueron buenos, un 68%, mientras que en los casos donde se utilizo un placebo fueron de 0%.
Estomatitis aftosa recurrente y síndrome de Behcet
Estudios realizados, han demostrado un gran beneficio del tratamiento de aftosis bipolar y periadenitis con la talidomida.
Los trabajos realizados por Grinspan y por Revuz, han comparado el placebo con la talidomida, y han demostrado una mejoría del 35% o más vs. al placebo, 8%. Por lo general, se requieren dosis de 100 a 200 mg diarios, por 5 a 10 días, con una fase de mantenimiento posterior de 25 a 50 mg, dos veces por semana, para evitar las recaídas que son frecuentes al suspender la medicación.
En cuanto al síndrome de Behcet, se ha observado la cicatrización cas i inmediata de las lesiones ulcerativas, tanto genitales como de la cavidad oral, con recurrencias más leves y menos frecuentes, pero con recaídas al suspender la medicación; en estos casos, parece ser importante el bloqueo de los complejos inmunes circulantes ejercido por el medicamento, frenando así la vasculitis mediada por éstos
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Lupus

Esta enfermedad no fue tratada con talidomida sino hasta 1993, y se observo que en lo pacientes con lupus eritematoso discoide, el 15% de ellos mostro cicatrices atróficas en cara, cuero cabelludo, brazos y tronco, estos resultados fueron buenos puesto que el lupus es una enfermedad autoinmune crónica que ataca a las células del organismo y los tejidos, produciendo inflamación y daño debido a la unión de auto anticuerpos a las células del organismo, y al depósito de complejos antígeno-anticuerpo.
Después de ese pequeño experimento, por así decirlo, se empezaron a tratar pacientes y los resultados obtenidos han alcanzado una mejoría del 90%.
En general, podemos decir que los estudios realizados sugieren a la talidomida como una posibilidad terapéutica para las lesiones severas en piel relacionadas con lupus cuando han sido refractarias a otros tratamientos, encontrándose una respuesta muy efectiva con pequeñas dosis, lo cual mejora en forma importante la tolerancia al medicamento.


Estomatitis aftosa recurrente y síndrome de Behcet

Estudios realizados, han demostrado un gran beneficio del tratamiento de aftosis bipolar y periadenitis con la talidomida.
Los trabajos realizados por Grinspan y por Revuz, han comparado el placebo con la talidomida, y han demostrado una mejoría del 35% o más vs. al placebo, 8%. Por lo general, se requieren dosis de 100 a 200 mg diarios, por 5 a 10 días, con una fase de mantenimiento posterior de 25 a 50 mg, dos veces por semana, para evitar las recaídas que son frecuentes al suspender la medicación.
En cuanto al síndrome de Behcet, se ha observado la cicatrización cas i inmediata de las lesiones ulcerativas, tanto genitales como de la cavidad oral, con recurrencias más leves y menos frecuentes, pero con recaídas al suspender la medicación; en estos casos, parece ser importante el bloqueo de los complejos inmunes circulantes ejercido por el medicamento, frenando así la vasculitis mediada por éstos.

domingo, 5 de abril de 2009

Mecanismo de Accion

El mecanismo de acción de la talidomida, tanto en cuanto a toxicidad como en cuanto a beneficios y a pesar de que han pasado casi cuarenta años desde su comercialización inicial, continúa siendo una incógnita. De hecho se han descrito más de una treintena de mecanismos diferentes para explicar la acción. Así, la talidomida se une al ADN por interacción con la guanina, mediante un mecanismo de intercalación, donde se ha señalado una transferencia electrónica por parte del N en 7 de la base púrica y un posible enlace de hidrógeno entre el H de la glutarimida y el O del azúcar.

Hipotesis de Neubert
En el año 1994 el grupo de Folkman establece que una posible explicación de la actividad teratógena podría ser la inhibición de la angiogénesis. Neubert et al. han propuesto como mecanismo de acción, complementario del anterior, una disminución de la producción de algunas integrinas. Estos autores han encontrado que la talidomida disminuye la expresión de varios receptores de adhesión de la serie blanca. El efecto sobre la subunidad de integrina β2, la CD18, fue particularmente intenso y permanente, mientras que la reducción de β1, la CD29, fue mucho menor. De las cadenas de integrinas α, fue la α4 (la CD49d, un componente de la integrina VLA α 4) la más afectada por la caída de la expresión. Aún más, la expresión de la ICAM-1 o CD54, uno de los elementos clave de la familia de las inmunoglobulinas, se incrementó en los granulocitos, aboliéndose en los monocitos. En los linfocitos era variable. Conviene recordar aquí que las integrinas están formadas por heterodímeros transmembranales, constituidos por dos subunidades, la α y la β. Gracias a ellas las células son capaces de unirse a las células vecinas y a la matriz extracelular, conjugándose a las proteínas de membrana complementarias. Las β2 son especialmente interesantes, ya que son las que se responsabilizan de la unión célula-célula, siendo críticas para que los leucocitos se puedan adherir con firmeza al endotelio vascular, deslizándose a través de los intersticios interendoteliales, un fenómeno conocido como diapédesis, y así llegar a la matriz extracelular. Cuando la talidomida disminuye la expresión de la β2, los leucocitos no son capaces de concentrarse en el centro de la inflamación, por lo que aparecerá el efecto antiinflamatorio. Como la inflamación potencia el proceso angiogénico, su inhibición se convierte en un fenómeno coadyuvante. Las integrinas β1 y β2 también son las encargadas de la unión a la matriz extracelular, por lo que la emigración celular dependerá de la unión con carácter reversible, de las primeras a las proteínas de la segunda. Obviamente, como la capacidad de emigración es concomitante con la angiogénesis, cualquier modificación de estas macromoléculas influirá rotundamente en el proceso.
En conclusión, la hipótesis de Neubert parece justificar la acción antiangiogénica de la talidomida, al evitar la emigración celular por inhibición de la expresión de las integrinas. Así, en ausencia de fármacos, la célula endotelial rompería la membrana basal y emigraría hacia el estímulo angiogénico, empleando para ello las integrinas y. Entre las proteínas de la matriz, solamente la laminina sería incapaz de unirse a la integrina denominada a veces el receptor de fibronectina, y esta integrina sólo se expresa bajo el estímulo angiogénico, vía la activación de una proteína quinasa C. Al bloquear la interacción citada, se produce la apoptosis en las células de los capilares neoformados, fracasando el proceso angiogénico y produciéndose la regresión tumoral.

Resurgir de la Talidomida

Utilización en E.N.L. y en cáncer

Tras la retirada de este fármaco del mercado, en el año 1965 Sheskin, un médico israelí, decidió administrarla a un paciente con Erythema Nodosum Leprosum (ENL), que llevaba más de un mes sin poder dormir, a pesar de los tratamientos farmacológicos normales, consiguiendo que le desaparecieran los dolores. El ENL es una manifestación aguda, consecuencia del tratamiento de la lepra, en la que se forman unos nódulos muy dolorosos en la cara, los brazos y los muslos, que merman considerablemente la calidad de vida del enfermo. Para sorpresa de Sheskin, los nódulos desaparecieron en pocos días; desde entonces, la talidomida ha sido empleada en el tratamiento de esta enfermedad, aunque no fue aprobada oficialmente por la FDA hasta julio de 1998 (Celgene Corporation).
Esta acción inmunomoduladora de la talidomida parece debida a su acción reguladora de la producción de una citoquina: el TNF-α (factor de necrosis tumoral). El primer trabajo al respecto fue el publicado en 1991 por Kaplan y col., que observó que la talidomida disminuía la producción de TNF-α estimulada por LPS (lipopolisacáridos) en PBMC (monocitos humanos de sangre periférica). Posteriormente se ha visto que la acción de la talidomida in vitro sobre el TNF-α puede ser bidireccional (estimular o inhibir la producción), dependiendo del tipo de estímulo y del cultivo celular empleados. El mecanismo sigue sin conocerse, aunque se cree que degrada el mARN del TNF-α.
Estas propiedades como antiinflamatorio e inmunomodulador hacen de la talidomida un fármaco apropiado en el tratamiento de ENL, así como en la caquexia presente en enfermos de SIDA, artritis reumatoide y GVHD (enfermedad de injerto contra huésped), entre otras patologías.

Pero el resurgir de la talidomida se debe también a su aplicación en el tratamiento del cáncer, ya que se había observado cierta efectividad en algunos tumores, aunque en cultivos celulares no presenta citotoxicidad. El interés se acrecentó desde que, en 1994, D’Amato y Folkman observaran que la talidomida inhibe la angiogénesis in vivo estimulada por bFGF en córnea de conejo. Estos autores pensaron que las malformaciones fetales pudieron deberse a la inhibición del crecimiento de los vasos sanguíneos durante cierto período del desarrollo embrionario. Para confirmar esta hipótesis, eligieron dos conocidos derivados de talidomida, el EM-12 (potente teratógeno) y la supidimida (no teratógena), para ensayarlos junto con el modelo. El primero mostró una importante actividad antiangiogénica, mientras que el segundo carecía de ella, conservando ambos las
propiedades sedantes de la talidomida. Por lo tanto, la primera conclusión de este trabajo fue una posible correlación entre la teratogénesis y la antiangiogénesis, con independencia de la acción sedante.

Como conclusión de lo anterior, se puede considerar a la talidomida como un fármaco cuyo perfil negativo supone, en primer lugar, una acción teratogénica potente, y en segundo lugar, una neuropatía periférica en algunos pacientes, pero, a cambio, con un balance positivo en cuanto a sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de diversas patologías, como son su acción sedante y antiemética, reguladora de la expresión del TNF-a, y la antiangiogénica. Estas características tan beneficiosas son suficientes para apostar por la aplicación clínica de la talidomida, ya que la teratogénesis no es un riesgo general en el adulto, y la neuropatía periférica es controlablemediante una adecuada monitorización del paciente. Como se ha mencionado anteriormente, la comercialización de la talidomida está aprobada por la FDA desde 1998, aunque su administración está muy controlada: existe un registro de los pacientes y de los médicos y farmacéuticos autorizados para prescribirla y venderla, respectivamente. Además, las mujeres que van a recibir el tratamiento deben adquirir el compromiso de no iniciar una gestación durante el mismo. En el caso de su aplicación en la terapia anticancerosa, se encuentra actualmente en ensayos clínicos (fase II/III) en cáncer de mama, próstata, riñón, pulmón y mieloma múltiple, mostrando resultados muy prometedores.